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產(chǎn)品時(shí)間：2020-03-21
簡(jiǎn)要描述：
大灣檢測(cè)特聘制藥行業(yè)專家，從事滅菌柜驗(yàn)證、GMP驗(yàn)證、3Q驗(yàn)證服務(wù)。在制藥、食品、醫(yī)療生產(chǎn)中，應(yīng)減少微生物的污染，為了達(dá)到滅菌或者無(wú)菌的環(huán)境。用于對(duì)藥品和設(shè)備進(jìn)行滅菌的過(guò)程的驗(yàn)證是所進(jìn)行的關(guān)鍵的驗(yàn)證活動(dòng)。驗(yàn)證的目的是確定滅菌過(guò)程將始終達(dá)到無(wú)菌狀態(tài)，并且不會(huì)對(duì)設(shè)備或其包裝產(chǎn)生不良影響。驗(yàn)證滅菌的設(shè)施和程序以及程序，過(guò)程以及其他制造和質(zhì)量控制方法，以確保無(wú)菌，并記錄下來(lái)以確保產(chǎn)品符合要求。
生產(chǎn)和過(guò)程控制子系統(tǒng)（包括滅菌過(guò)程控制）的目的是制造符合規(guī)格的產(chǎn)品。開(kāi)發(fā)足以生產(chǎn)符合規(guī)格的設(shè)備，驗(yàn)證（或*驗(yàn)證其結(jié)果）以及監(jiān)視和控制流程的過(guò)程都是有助于確保結(jié)果符合規(guī)格的設(shè)備的所有步驟。對(duì)于滅菌過(guò)程，主要設(shè)備規(guī)格是所需的無(wú)菌保證水平（SAL）。其他規(guī)格可能包括滅菌殘留物和內(nèi)毒素水平。
1.濕熱滅菌驗(yàn)證
濕熱滅菌柜滅菌的原理是通過(guò)飽和水蒸氣、沸水或流通蒸汽進(jìn)行滅菌，由于前者潛熱大，穿透力強(qiáng)，容易使蛋白質(zhì)變性或凝固，所以該法的滅菌效率比干熱滅菌法高，是藥物制劑生產(chǎn)過(guò)程中常用的滅菌方法。 在使用濕熱滅菌柜前，我們首先需要確定自己手頭的濕熱滅菌柜的質(zhì)量安全性，這需要我們提前對(duì)其進(jìn)行一次驗(yàn)證檢測(cè)。也就是濕熱滅菌柜驗(yàn)證檢測(cè)。
2.干熱滅菌驗(yàn)證
干熱滅菌是一種滅菌過(guò)程，可通過(guò)將醫(yī)療產(chǎn)品，醫(yī)療設(shè)備，設(shè)備，組件或散裝活性藥物成分暴露在規(guī)定的溫度下≥160°C的條件下進(jìn)行終滅菌。對(duì)于諸如玻璃器皿或不銹鋼設(shè)備之類(lèi)的熱穩(wěn)定物品，可以在250°C下進(jìn)行干熱滅菌循環(huán)，以從物品中去除細(xì)菌內(nèi)毒素。該過(guò)程也稱為去熱原。細(xì)菌內(nèi)毒素是發(fā)燒誘導(dǎo)化合物，即熱原，當(dāng)革蘭氏陰性細(xì)菌（如大腸桿菌）的細(xì)胞壁被破壞時(shí)釋放。
3.環(huán)氧乙烷滅菌驗(yàn)證
環(huán)氧乙烷（EO）滅菌驗(yàn)證旨在幫助制造商開(kāi)發(fā)滅菌過(guò)程，該滅菌過(guò)程可提供適當(dāng)?shù)臒o(wú)菌保證水平并確保所開(kāi)發(fā)的每種產(chǎn)品類(lèi)型的可重復(fù)性。必須對(duì)所有類(lèi)型的產(chǎn)品（無(wú)論是內(nèi)部滅菌還是通過(guò)合同滅菌器進(jìn)行滅菌）進(jìn)行驗(yàn)證，以確保符合國(guó)家和標(biāo)準(zhǔn)。EO滅菌驗(yàn)證的要求在ANSI / AAMI / ISO 11135中概述。各種AAMI TIR也提供滿足滅菌標(biāo)準(zhǔn)要求的指導(dǎo)。Nelson Labs專門(mén)從事環(huán)氧乙烷滅菌驗(yàn)證，在從方案生成到終報(bào)告完成的整個(gè)過(guò)程中，我們可以與您以及許多合同滅菌設(shè)施合作。請(qǐng)參閱下面的更多細(xì)節(jié)。
4.輻射滅菌驗(yàn)證
大灣檢測(cè)提供符合GMP等法規(guī)要求的完整包裝測(cè)試和服務(wù)。輻射滅菌驗(yàn)證可確定需要無(wú)菌標(biāo)簽聲明的產(chǎn)品的適當(dāng)輻射滅菌劑量。它包括生物負(fù)載測(cè)試，生物負(fù)載恢復(fù)效率測(cè)試，亞致死劑量（驗(yàn)證劑量），無(wú)菌測(cè)試和抑菌/真菌測(cè)試。對(duì)于持續(xù)的過(guò)程監(jiān)控。如果需要無(wú)菌標(biāo)簽聲明，并且滅菌方法是放射線，則需要進(jìn)行驗(yàn)證以確定合適的滅菌劑量。
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ISO、GMP和FDA要求對(duì)干熱滅菌周期進(jìn)行驗(yàn)證，以確保所有要求無(wú)菌或無(wú)熱原的物品均能夠始終如一地可靠地滅菌，以減少引入的機(jī)會(huì)或傳播傳染性微生物或熱原。
安裝資格（IQ）
干熱滅菌周期的驗(yàn)證始于在將用于執(zhí)行干熱滅菌的設(shè)備（烤箱，隧道或機(jī)柜）上執(zhí)行安裝資格（IQ）協(xié)議。IQ協(xié)議驗(yàn)證并記錄設(shè)備是否已正確安裝并滿足所有制造商和用戶要求。在執(zhí)行IQ協(xié)議期間，將確認(rèn)設(shè)備圖紙，關(guān)鍵儀器的校準(zhǔn)狀態(tài)，儀器和閥信息，實(shí)用程序信息以及設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)操作程序。
運(yùn)營(yíng)資格（OQ）
驗(yàn)證干熱滅菌循環(huán)的下一步是執(zhí)行設(shè)備的操作資格（OQ）協(xié)議。OQ協(xié)議驗(yàn)證并記錄設(shè)備已正確編程和運(yùn)行，并且能夠滿足所有制造商和用戶的要求。OQ協(xié)議的執(zhí)行涉及驗(yàn)證干熱滅菌循環(huán)的參數(shù)/設(shè)置（例如，常規(guī)系統(tǒng)選項(xiàng)，循環(huán)長(zhǎng)度，氣流，滅菌溫度）。它還可以確保系統(tǒng)警報(bào)正常運(yùn)行，設(shè)備正常運(yùn)行（例如，驗(yàn)證控制系統(tǒng)是否按設(shè)備制造商的方式工作或系統(tǒng)聯(lián)鎖），
績(jī)效資格（PQ）
IQ和OQ協(xié)議的執(zhí)行涵蓋了設(shè)備的驗(yàn)證。為了驗(yàn)證干熱滅菌循環(huán)，必須執(zhí)行性能鑒定（PQ）協(xié)議。PQ證明干熱滅菌循環(huán)可以反復(fù)達(dá)到所需的無(wú)菌保證水平（SAL）1。為了確認(rèn)可以達(dá)到必要的SAL，必須對(duì)干熱滅菌周期進(jìn)行溫度映射。
在PQ期間，應(yīng)將生物指示劑放置在整個(gè)處理室中。通常，萎縮芽孢桿菌的生物指示劑用于證明干熱滅菌過(guò)程可以始終如一地提供所需的微生物滅活作用。使用的生物指標(biāo)必須具有≥1 x 10 6個(gè)生物的種群，并且D值≥2.5。
溫育和列舉生物學(xué)指標(biāo)可證明是否達(dá)到了所需的SAL。如果生物學(xué)指標(biāo)的種群已*減少（孵育后未觀察到生物學(xué)指標(biāo)的增長(zhǎng)），則表明在滅菌周期內(nèi)已達(dá)到必需的SAL。
對(duì)于去熱原循環(huán)，應(yīng)使用含有已知量的大腸桿菌內(nèi)毒素的內(nèi)毒素小瓶來(lái)證明所需的熱原去除方法。必須將內(nèi)毒素水平降低3 log，才能將脫熱原循環(huán)視為成功驗(yàn)證的方法。
IQ / OQ的實(shí)施由醫(yī)療機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)消毒的人員執(zhí)行，并指示負(fù)責(zé)人。在某些情況下，可以將工作外包給消毒器制造商等，但是負(fù)責(zé)人檢查報(bào)告并確認(rèn)IQ / OQ正確執(zhí)行。
（1）安裝資格（IQ）在IQ階段，確認(rèn)已按照預(yù)定規(guī)格安裝了消毒器并記錄下來(lái)。還包括消毒器操作所需的相關(guān)設(shè)備。相關(guān)設(shè)備包括水，蒸汽，電，壓縮空氣和排水設(shè)備。為了使消毒器在安裝位置正常運(yùn)行，供應(yīng)給設(shè)備的水和蒸汽的規(guī)格必須在所需范圍內(nèi)。獲得證明已安裝滅菌器及相關(guān)設(shè)備并將其提供給所需規(guī)格的證據(jù)，并記錄結(jié)果。此外，消毒劑的質(zhì)量（蒸汽質(zhì)量，EOG組成等）對(duì)消毒有直接影響，因此應(yīng)格外小心。事先*評(píng)估對(duì)無(wú)菌材料的影響，并適當(dāng)控制每天使用的消毒劑的質(zhì)量。
（2）操作資格（OQ）OQ是根據(jù)執(zhí)行IQ后安裝的滅菌器的操作程序使用時(shí)，在預(yù)定范圍內(nèi)的范圍內(nèi)安裝的滅菌器。獲取有效的證據(jù)，并記錄結(jié)果。。滅菌的綜合管理通常，進(jìn)行滅菌器的自動(dòng)操作的操作檢查，自動(dòng)閥的操作檢查，真空到達(dá)速度的確認(rèn)，泄漏試驗(yàn)等。另外，將滅菌器置于空載狀態(tài)，在滅菌器中的多個(gè)位置安裝用于溫度和壓力測(cè)量的傳感器，測(cè)量溫度分布和壓力，并分析結(jié)果。除了評(píng)估滅菌過(guò)程中的蒸汽壓力是否合適以及當(dāng)時(shí)的溫度分布是否在規(guī)定值內(nèi)外，我們還將努力確定低溫度部分（冷點(diǎn)）的位置并溫度分布的允許水平。另外，將檢查低溫度部位的生物指示劑（BI）的確定和化學(xué)指示劑（CI）的變色確認(rèn)。
（3）性能認(rèn)證（PQ）PQ由物理PQ和微生物PQ組成??。在PQ階段，通過(guò)將參考負(fù)載加載到滅菌器上來(lái)執(zhí)行測(cè)試。參考載荷應(yīng)考慮實(shí)際的無(wú)菌材料和裝載方法。
1）使用物理PQ溫度傳感器等測(cè)量滅菌器中滅菌材料的溫度，并確認(rèn)其在的滅菌條件下運(yùn)行。必須掌握被滅菌材料的溫度上升的延遲，并在必要時(shí)延長(zhǎng)滅菌時(shí)間。
2）微生物PQ考慮到滅菌劑（蒸汽，EOG，過(guò)氧化氫氣體）的電阻或滲透性，以及根據(jù)上述物理PQ獲得的低溫度區(qū)域內(nèi)滅菌過(guò)程和滅菌材料的特性定義了過(guò)程質(zhì)詢?cè)O(shè)備（PCD），將BI插入其中，并設(shè)置了可以確保SAL≤10-6的滅菌條件。由醫(yī)療器械進(jìn)步協(xié)會(huì)（AAMI）的PCD是已在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中長(zhǎng)期使用的PCD的示例2），3）。除非另有說(shuō)明，否則請(qǐng)遵循消毒器制造商和/或BI制造商的說(shuō)明。PCD應(yīng)該在認(rèn)為滅菌困難的地方和室內(nèi)均勻使用。安裝數(shù)量將根據(jù)腔室容積確定。可以通過(guò)以下設(shè)定滅菌條件的方法之一來(lái)設(shè)定確保SAL≤10-6的滅菌條件，但是在醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，選擇半周期法或類(lèi)似方法是可行的。這是一個(gè)目標(biāo)。注意，以下所述的過(guò)大方法和半周期方法都是過(guò)大方法的方法，但是為了區(qū)分這兩種方法，在本節(jié)中將它們描述為不同的方法。
（1）過(guò)度殺滅法過(guò)度殺滅法是一種主要用于工業(yè)高壓蒸汽滅菌的方法，其中在低溫度位置安裝BI，該BI包含一定數(shù)量的已知D值的嗜熱地?zé)嵫挎邨U菌ATCC 7953芽孢。然后，進(jìn)行部分滅菌過(guò)程以獲得BI的部分致死結(jié)果，然后培養(yǎng)BI。根據(jù)培養(yǎng)試驗(yàn)的負(fù)概率，使用泊松分布根據(jù)概率理論確定每個(gè)BI的存活細(xì)菌數(shù)，并確定所用滅菌器中BI的D值。滅菌時(shí)間是D值（12 D）的12倍。結(jié)果，如果滅菌前的污染度（細(xì)菌數(shù)）為106以下，則減少12log值（12log），并且確保SAL≤10-6。
（2）半循環(huán)法半循環(huán)法是工業(yè)上主要用于EOG滅菌的方法，是一種過(guò)度殺傷法。這意味著將具有已知D值的BI和一定數(shù)量的細(xì)菌（例如，106 CFU或更多/樣本）的PCD放置在低溫度區(qū)域和其他位置，從而減少了BI*死亡的時(shí)間。該方法的時(shí)間是滅菌時(shí)間的兩倍。實(shí)際滅菌時(shí)間是可以殺死106個(gè)CFU細(xì)菌總數(shù)的暴露時(shí)間的兩倍，這一概念對(duì)于醫(yī)學(xué)專業(yè)人員來(lái)說(shuō)很容易理解。但是，它會(huì)通過(guò)除EOG滅菌之外的其他滅菌方法破壞。甚至在滅菌過(guò)程開(kāi)始之前就已經(jīng)開(kāi)始全面控制滅菌-7-BI殺滅，并且滅菌過(guò)程中滅菌劑的濃度不是恒定的。注意，將BI的總致死時(shí)間加倍可能不是達(dá)到SAL為10-6或更小的滅菌條件。因此，嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，雖然殺菌效果可能不會(huì)減半，但是有必要在實(shí)際操作期間的殺菌時(shí)間的一半的殺菌時(shí)間殺死至少106 CFU的細(xì)菌。采用基于半周期確認(rèn)的方法是現(xiàn)實(shí)的。
③生物負(fù)荷法 生物負(fù)載/ BI組合方法b。生物負(fù)荷法生物負(fù)荷法測(cè)量滅菌前在滅菌產(chǎn)品中存活的微生物的數(shù)量和類(lèi)型，并根據(jù)結(jié)果設(shè)置滅菌產(chǎn)品的滅菌條件。法律是分裂的。生物負(fù)載/ BI組合法是在指示菌數(shù)等于附著在滅菌物上的大菌數(shù)的前提下設(shè)定滅菌條件的方法。通常，應(yīng)使用106 CFU /樣本的BI，但是這種方法可以使細(xì)菌計(jì)數(shù)低的BI（例如，根據(jù)生物負(fù)荷的結(jié)果使用103 CFU / BI的樣本）。生物負(fù)荷法是將從滅菌材料中檢測(cè)出的細(xì)菌數(shù)定義為大生物負(fù)荷，并使用顯示出高抗性的細(xì)菌孢子的D值來(lái)設(shè)定滅菌條件的方法。通常認(rèn)為，從滅菌材料中檢測(cè)到的生物負(fù)荷D值低于BI中使用的指示菌。在任何一種方法中，滅菌時(shí)間都可以設(shè)置在比過(guò)高殺滅方法和半周期方法短的時(shí)間內(nèi)，而在后者中，滅菌條件是使用106 CFU /樣本的BI設(shè)置的。降低了對(duì)商品質(zhì)量的影響。但是，由于季節(jié)性波動(dòng)，有必要定期測(cè)量生物負(fù)荷。生物負(fù)荷法要求*的生物負(fù)荷管理，并且在再生了各種醫(yī)療設(shè)備的醫(yī)療場(chǎng)所，生物負(fù)荷有望有很大的變化。在醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用生物負(fù)荷法時(shí)應(yīng)注意這些要點(diǎn)。
隨著無(wú)菌保證水平（SAL）定量控制的引入，很難通過(guò)強(qiáng)調(diào)日常管理的方法來(lái)確認(rèn)達(dá)到10-6或更低的SAL。使用物理和微生物方法對(duì)滅菌過(guò)程進(jìn)行驗(yàn)證對(duì)于確認(rèn)以下SAL的實(shí)現(xiàn)至關(guān)重要。
GMP、FDA等滅菌柜驗(yàn)證定義和相關(guān)文件-建立文件化證據(jù)，可以高度保證特定過(guò)程將始終如一地生產(chǎn)出符合其預(yù)定規(guī)格和質(zhì)量屬性的產(chǎn)品。
必須將驗(yàn)證過(guò)程記錄在案并正確維護(hù)文件。用于常規(guī)生產(chǎn)的過(guò)程的批準(zhǔn)和發(fā)布應(yīng)基于對(duì)所有確認(rèn)文件的審查，包括來(lái)自設(shè)備鑒定，過(guò)程性能鑒定以及產(chǎn)品/包裝測(cè)試的數(shù)據(jù)，以確保與過(guò)程的兼容性。
對(duì)于常規(guī)生產(chǎn)，重要的是要充分記錄過(guò)程細(xì)節(jié)，例如有關(guān)設(shè)備，周?chē)h(huán)境/溫度等的信息以及條件的任何重大變化。維護(hù)日志以定期輸入數(shù)據(jù)對(duì)于跟蹤性能和確定故障原因很有用。
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